Terletak di tengah-tengah Pulau Flores, yang merupakan salah satu dari    3 pulau besar di Provinsi NTT, diapiti 5 (lima) Kabupaten di bagian barat, yaitu: Kabupaten Nagekeo, Ngada, Manggarai Timur, Manggarai, dan Kabupaten Manggarai Barat, serta 2 (dua) Kabupaten di bagian Timur, yaitu: Kabupaten Sikka dan Kabupaten Flores Timur. Pada awal mula kemerdekaan negara Republik Indonesia dimana pada waktu itu Bali, NTB dan NTT masih dalam bentuk wilayah Nusa Tenggara, Kabupaten Ende merupakan Pusat Pemerintahan Flores.

Merupakan jalur utama pelayaran khususnya di wilayah NTT dan bagian selatan Indonesia, karena mempunyai  akses langsung pelayaran  laut  menuju Kupangsebagai Ibu Kota Provinsi dan Pulau Timor, serta Pulau Sumba di alur pelayaran Laut Sawu

Kabupaten Ende berada pada lintasan tujuan wisata utama Bali-Lombok- Flores, dengan focal point keberadaan Danau Tiga Warna Kelimutu sebagai salah satu destinasi Pariwisata Flores

Dalam sejarah perjuangan kemerdekaan RI, menjadi perhatian tersendiri karena merupakan tempat pengasingan Presiden Soekarno pada tahun 1934- 1938, dan diyakini merupakan tempat permenungan gagasan cemerlang Falsafah Negara Pancasila.

Berdasarkan letak geografis, Kabupaten Ende mempunyai posisi strategis karena beberapa alasan antara lain :

• Sebelah utara       : Laut Flores
• Sebelah selatan    : Laut Sawu
• Sebelah timur       : Kabupaten Sikka
• Sebelah barat       : Kabupaten Nagekeo